Ερευνητικό Ινστιτούτο Scripps: Επιστήμονες του Scripps Research ανακάλυψαν ένα κρίσιμο χαρακτηριστικό που χρειάζεται μια πολλά υποσχόμενη νέα κατηγορία φαρμάκων κατά του καρκίνου, γνωστή ως CELMoDs, για να είναι αποτελεσματική. Τα CELMoDs έχουν σχεδιαστεί για να επιτίθενται στον καρκίνο με έναν νέο τρόπο, συνδεόμενα με μια ρυθμιστική πρωτεΐνη που ονομάζεται cereblon, η οποία στη συνέχεια ενεργοποιεί την αποικοδόμηση βασικών πρωτεϊνών που προκαλούν τον καρκίνο. Στη μελέτη, που δημοσιεύθηκε στις 3 Νοεμβρίου στο Science, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι τα φάρμακα αυτά, προκειμένου να δράσουν, πρέπει να προκαλέσουν μια κρίσιμη αλλαγή σχήματος στην cereblon όταν συνδέονται με αυτήν. Το εύρημα αυτό επιτρέπει στους ερευνητές να σχεδιάζουν αξιόπιστα αποτελεσματικά CELMoDs.
“Υπάρχουν πολλές ερευνητικές ομάδες που έχουν ξοδέψει αρκετό χρόνο για να κατασκευάσουν φάρμακα που δεσμεύονται πολύ στενά στο cereblon, αλλά στη συνέχεια ξύνουν το κεφάλι τους με αμηχανία επειδή τα φάρμακα αυτά δεν λειτουργούν”, λέει ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Gabriel Lander, Ph.D., καθηγητής στο Τμήμα Ολοκληρωμένης Δομικής και Υπολογιστικής Βιολογίας στο Scripps Research. Πρώτος συγγραφέας της μελέτης ήταν ο Randy Watson, Ph.D., μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο Lander.
Το Cereblon λειτουργεί ως μέρος ενός σημαντικού συστήματος διάθεσης πρωτεϊνών στα κύτταρα. Αυτό το σύστημα επισημαίνει τις στοχευμένες πρωτεΐνες με μόρια που ονομάζονται ουβικουιτίνη, τα οποία σημαδεύουν τις πρωτεΐνες για καταστροφή από περιπλανώμενα σύμπλοκα που διασπούν πρωτεΐνες, γνωστά ως πρωτεασώματα. Το σύστημα ουβικουιτίνης-πρωτεασώματος χρησιμοποιείται όχι μόνο για την καταστροφή μη φυσιολογικών ή κατεστραμμένων πρωτεϊνών, αλλά και για τη ρύθμιση των επιπέδων ορισμένων φυσιολογικών πρωτεϊνών. Το Cereblon είναι ένας από τους εκατοντάδες “προσαρμογείς” που χρησιμοποιούνται από το σύστημα ουβικουιτίνης-πρωτεασώματος για την καθοδήγηση της διαδικασίας σήμανσης με ουβικουιτίνη προς συγκεκριμένα σύνολα πρωτεϊνών-στόχων. Αυτή η ανακάλυψη θα βοηθήσει τους προγραμματιστές φαρμάκων να δημιουργήσουν πιο αποτελεσματικά CELMoDs, τα οποία υπόσχονται τη θεραπεία ενός ευρέος φάσματος σοβαρών ασθενειών – συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου.
Οι επιστήμονες αναγνωρίζουν πλέον ότι ορισμένα φάρμακα για τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένου του best-selling φαρμάκου για το μυέλωμα λεναλιδομίδη (Revlimid), τυχαίνει να δρουν με τη δέσμευση στο cereblon. Το κάνουν αυτό με τρόπο που επιβάλλει την επισήμανση με ουβικουιτίνη, και τη συνακόλουθη καταστροφή βασικών πρωτεϊνών που προάγουν την κυτταρική διαίρεση – πρωτεϊνών που δεν θα μπορούσαν να στοχευθούν εύκολα με τα παραδοσιακά φάρμακα. Εμπνευσμένες εν μέρει από αυτή την αναγνώριση, οι φαρμακευτικές εταιρείες έχουν αρχίσει να αναπτύσσουν φάρμακα που δεσμεύουν το cereblon – CELMoDs, που ονομάζονται επίσης φάρμακα αποικοδόμησης πρωτεϊνών – τα οποία θα λειτουργούν ακόμη καλύτερα κατά του μυελώματος και άλλων καρκίνων. Ένα μόνιμο πρόβλημα για τον τομέα αυτό ήταν το γεγονός ότι ορισμένα από αυτά τα φάρμακα δεσμεύονται στενά στο cereblon, αλλά αποτυγχάνουν να προκαλέσουν επαρκή αποικοδόμηση των πρωτεϊνικών στόχων τους. Η κατανόηση τού γιατί συμβαίνει αυτό ήταν δύσκολη. Οι επιστήμονες θέλησαν να χρησιμοποιήσουν μεθόδους απεικόνισης υψηλής ανάλυσης για να χαρτογραφήσουν την ατομική δομή του cereblon και να μελετήσουν τη δυναμική του όταν δεσμεύεται από τα CELMoDs. Αλλά η cereblon είναι μια σχετικά εύθραυστη πρωτεΐνη που ήταν δύσκολο να αποτυπωθεί με τέτοιες μεθόδους απεικόνισης.
Στη μελέτη, ο Watson πέρασε περισσότερο από ένα χρόνο επινοώντας μια συνταγή για τη σταθεροποίηση της cereblon σε συνδυασμό με μια πρωτεΐνη-εταίρο του συστήματος ουβικουιτίνης, προκειμένου να την απεικονίσει με ηλεκτρονική μικροσκοπία χαμηλής θερμοκρασίας (cryo-EM). Με τον τρόπο αυτό, κατάφερε τελικά να επιλύσει τη δομή του cereblon σε σχεδόν ατομική κλίμακα. Ο Watson απεικόνισε επίσης το σύμπλοκο cereblon-συνεργάτη με ενώσεις CELMoD και πρωτεΐνες-στόχους. Τα δομικά δεδομένα αποκάλυψαν ότι οι CELMoD πρέπει να συνδέονται με το cereblon με τρόπο που να αλλάζει το σχήμα του, ή τη διαμόρφωσή του. Το cereblon, διαπίστωσαν οι ερευνητές, έχει μια προεπιλεγμένη “ανοικτή” διαμόρφωση, αλλά πρέπει να μετατραπεί σε μια συγκεκριμένη “κλειστή” διαμόρφωση για την επισήμανση των πρωτεϊνών-στόχων με ουβικουιτίνη.
Η κύρια σημασία του ευρήματος είναι ότι οι φαρμακευτικές εταιρείες που αναπτύσσουν CELMoDs έχουν πλέον μια πολύ καλύτερη ιδέα για το τι πρέπει να κάνουν τα υποψήφια φάρμακά τους για να είναι αποτελεσματικά. “Οι εταιρείες αναπτύσσουν φάρμακα για την αποικοδόμηση της πρωτεΐνης που δεσμεύει την εγκεφαλοβλάστη, τα οποία βλέπουν ότι είναι καλύτεροι αποικοδομητές, αλλά δεν γνώριζαν ότι αυτό συνέβαινε επειδή τα φάρμακα είναι καλύτερα στο να οδηγούν αυτή την κλειστή διαμόρφωση”, λέει ο Watson. “Έτσι, τώρα το γνωρίζουν και μπορούν να δοκιμάσουν τα φάρμακά τους για αυτή την ιδιότητα-κλειδί”. Η επαναστατική συνταγή του Watson για τη σταθεροποίηση του cereblon κατά την προετοιμασία για την απεικόνιση με κρυο-EM υιοθετείται επίσης τώρα ευρέως από τους ερευνητές στον τομέα αυτό.
Ο Lander λέει ότι το εργαστήριό του ελπίζει τώρα να διευκολύνει την ανάπτυξη φαρμάκων αποικοδόμησης πρωτεϊνών που δρουν με τη δέσμευση σε άλλες πρωτεΐνες προσαρμογείς ουβικουιτίνης-πρωτεασώματος εκτός από το cereblon. Όπως σημειώνει, το μεγάλο πλεονέκτημα της στρατηγικής των φαρμάκων πρωτεϊνικής αποικοδόμησης είναι ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να χτυπήσει σχεδόν οποιαδήποτε πρωτεΐνη σχετιζόμενη με την ασθένεια, συμπεριλαμβανομένης της πολύ μεγάλης κατηγορίας πρωτεϊνών που δεν μπορούν να στοχευθούν με τα παραδοσιακά φάρμακα.
Το άρθρο “Οι ενώσεις μοριακής κόλλας CELMoD είναι αλλοστερικοί ρυθμιστές της διαμόρφωσης του cereblon” (“Molecular glue CELMoD compounds are allosteric regulators of cereblon conformation” ) συνυπογράφουν οι Edmond “Randy” Watson, Scott Novick, Patrick Griffin και Gabriel Lander της Scripps Research και οι Mary Matyskiela, Philip Chamberlain, Andres Hernandez de la Peña, Jin-Yi Zhu, Eileen Tran και Ingrid Wertz της Bristol Myers Squibb.